Der Auftrag klingt nach Routine. Kopfgeldjäger Morris (Jake Gyllenhaal) schnappt sich den Goldgräber Warm, der eine neue Methode zum Goldschürfen entdeckt haben soll. Er übergibt Warm den Brüdern Charlie und Eli (Joaquin Phoenix und John C. Riley). Die beiden Revolverhelden – genannt The Sisters Brothers – sollen aus Warm das Geheimnis rausprügeln und ihn dann ins Jenseits befördern. Doch irgendwie ist der Wurm drin in diesem Unternehmen, so dass der Showdown in Oregon anno 1851 überraschend kommt. Der Franzose Jacques Audiard wagt sich an einen Western. Das Resultat hat entsprechend wenig mit den schrillbunten Colt-Streifen von damals zu tun.